سيأتي الصيف قريبًا ، هل أنت مستعد لجسمك؟
أصبحت السمنة وباءًا عالميًا ، وتستمر حدوث السمنة في الارتفاع في البلدان في جميع أنحاء العالم. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (WHO) ، يعاني 13 ٪ من البالغين في جميع أنحاء العالم من السمنة. يعاني أكثر من 507 مليون شخص من مرض السكري من النوع 2 و 890 مليون شخص يعانون من السمنة. تعد مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون -1 (GLP -1 r) ، مستقبلات الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR) ومستقبلات الجلوكاجون (GCGR) مهمة "منظمات للحفاظ على توازن السكر في الدم في جسم الإنسان. والأهم من ذلك ، أن السمنة يمكن أن تسبب متلازمة التمثيل الغذائي ومضاعفات مختلفة ، مثل مرض السكري من النوع 2 وارتفاع ضغط الدم والتهاب الكبهيرة غير الكحولية (NASH) وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان.
في يونيو 2021 ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على قائمة الدراجات النارية ، وهو دواء فقدان الوزن الذي طورته نوفو نورديسك ، تحت الاسم التجاري ويغوفي. نظرًا لتأثيره الممتاز لفقدان الوزن ، وسلامة جيدة ، وتعزيز المشاهير مثل Musk ، أصبح Semaglutide شائعًا في جميع أنحاء العالم ، وحتى المخدرات أصبح من الصعب العثور عليها. وفقًا للتقرير السنوي لعام 2022 الصادر عن نوفو نورديسك ، ستصل مبيعات Smaglutide في عام 2022 إلى 12 مليار دولار.
GLP -1 r يعزز إطلاق الأنسولين ، ويمنع إفراز الجلوكاجون ، ويقلل من الشهية ، ويقلل من السكر في الدم ووزن الجسم ؛ يزيد GIPR من إفراز الأنسولين عندما يرتفع نسبة السكر في الدم ، ويحفز إطلاق الجلوكاجون عندما يكون نسبة السكر في الدم منخفضًا ، ويلعب دورًا في استقلاب الدهون ؛ GCGR ينظم سكر الكبد والدهون والبروتين استقلاب البروتين. تتضمن العلاجات الأكثر فعالية حاليًا GLP -1 r مثل smaglutide و glp -1 r/gipr tirzepatide. تعمل هذه الأدوية عن طريق تنشيط مستقبلات رئيسية تنظم توازن السكر في الدم ، لكن هذه الأدوية لا تستهدف GCGR.
2. التركيز البحثي
في الآونة الأخيرة ، أظهر دواء يسمى Retatrutide (المعروف أيضًا باسم Ly3437943 ، Retatrutide) تأثيرات كبيرة في علاج السمنة عن طريق التنشيط الثلاثي لـ GLP -1 r ، GIPR و GCGR (الشكل 1). بالمقارنة مع الببتيد الداخلي المقابل ، يكون Retatrutide أكثر قوة 8.9 مرات على GIPR ، و 0. 3 و 0. 4 مرات أقل فعالية على GCGR و GLP1R ، على التوالي. أظهر Retatrutide إمكانات كبيرة في علاج السمنة وأمراض التمثيل الغذائي. إن بنيتها الجزيئية الفريدة لا تحسن فقط استقرار الدواء والتوافر البيولوجي ، ولكن أيضًا يطيل عمره بشكل كبير ، مما يجعله يعمل بشكل جيد في التطبيقات السريرية. مع مزيد من البحث والترويج ، من المتوقع أن يصبح Retatrutide دواءًا رائعًا في السنوات القليلة المقبلة ، مما يجلب أخبارًا جيدة لملايين المرضى في جميع أنحاء العالم.
3. نتائج البحث
3.1. تسبب Retatrutide فقدان الوزن أقوى في الفئران السمنة من Tirzepatide ، والتي تم تحقيقها عن طريق تنشيط GCGR وبالتالي زيادة نفقات الطاقة.
3.2. في التجربة السريرية للمرحلة الثانية لمرض السكري من النوع 2 ، قلل Retatrutide من الوزن بمتوسط 17.5 ٪ في 24 أسبوعًا و 24.2 ٪ في 48 أسبوعًا في مجموعة الجرعة 12 ملغ. أظهر Retatrutide تحسين السيطرة على السكر في الدم وفقدان الوزن بشكل كبير ، وكانت سلامتها مماثلة لسلامة بعض GLP1RAs المعتمدة.
4. التحليل الهيكلي
تم تحديد هياكل GLP -1 r و GIPR و GCGR المرتبطة بإعادة التثبيت باستخدام تقنية المجهر الإلكترون (Cryo-EM) (الشكل 2). تكشف هذه الهياكل عن كيفية تحقيق Retatrutide آثار ناهض ثلاثية من خلال الحفاظ على التفاعلات المشتركة مع المخلفات المحفوظة والتفاعلات المختلفة مع بقايا مختلفة خاصة بالمستقبلات.
من منظور التسلسل ، Retatrutide (الشكل 3) هو ببتيد واحد يتكون من 39 من الأحماض الأمينية ، مصمم على أساس العمود الفقري للببتيد GIP ، وهو قادر على تحقيق نشاط ناهض ثلاثي على GCGR و GIPR و GLP -1 r. يحتوي تسلسل العمود الفقري الببتيد الخاص به على ثلاثة بقايا من الأحماض الأمينية غير المشفرة في المواضع 2 و 20 و 13: AIB2 (حمض الأمينيسوبوتيريك) يوفر الاستقرار ضد التحلل المائي بواسطة DPP4 (هيدرولاز الببتيد) ، ويحسن AIB20 نشاط GIP و Pharmacokinetics (PK) ، و Amel13 (-methyl-le-leucine). يقترن العمود الفقري بحمض حمض الكربوكسيل الدهني C20 من خلال رابط في بقايا ليسين 17 ، مما يسمح له بربط ألبومين البلازما (ألبومين المصل البشري) ، مما يطيل عمر النصف الدوائي مع توفير الخصائص الدوائية المطلوبة.
5. الخلاصة
توفر الدراسة رؤى قيمة في إعادة Retatrutide كجزيء واحد من ناهض الثلاثي الذي ينشط في وقت واحد GLP -1 r و GIPR و GCGR. تبرز هذه الهياكل ، مقارنةً بأنماط ربط منبهات ثنائية وثلاثية أخرى ، انتقائية المستقبلات التي تمنحها مناطق N-terminal و C-terminal للببتيد ، في حين توفر المنطقة الوسطى فرصًا لتحسين التسلسل لتحسين التوازن بين أنشطة تنشيط المستقبلات المختلفة ، وبالتالي توفير سائق مفيد لتصميم أفضل لعلاج MoLECUL.
مسحوق Retatrutide هو دواء تجريبي تم تطويره بواسطة Eli Lilly لعلاج السمنة. إنه ناهض لمستقبلات المجلات الثلاثي لـ GLP -1 و GLP و GCGR مستقبلات. في المرحلة الأولى من التجارب السريرية ، تبين أن الدواء يقلل من متوسط الوزن بأكثر من 24 ٪ في البالغين غير المصابين بالسكري ولكن البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة أو ما قبل الوزن (زيادة الوزن). Retatrutide (Y'3437943) هو ناهض من الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز ، الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 ومستقبلات الجلوكاجون. وافقت الولايات المتحدة مؤخرًا على eli Lilly's Zepbound لعلاج السمنة لدى البالغين. يتم بيع الدواء أيضًا تحت الاسم التجاري Mounjaro لعلاج مرض السكري من النوع 2 عند البالغين. وقد أظهرت الدراسات أنه يمكن أيضًا تحسين صحة الكبد عن طريق الحد من دهون الكبد.
لذلك ، على الرغم من أن الدواء السحري لفقدان الوزن يمكن أن يقلل بشكل كبير من الوزن ، إلا أنه من الضروري أيضًا إتقان المؤشرات عند استخدامه سريريًا ، خاصة للأشخاص الذين لا يعانون من السمنة المفرطة ، ويجب استخدامه بحذر!